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Leucemia Linfoide Aguda

Leucemia linfoide aguda en niños, niñas y adolescentes
1. Detección en atención primaria de leucemias
Recomendación grado D

Se sugiere que el personal de salud que atiende niños en nivel primario y secundario de atención utilice el formato del módulo de diagnóstico temprano del cáncer de la Estrategia de Atención Integral para las Enfermedades Prevalentes de la Infancia (AIEPI).

2. Procedimiento para casos con sospecha diagnostica de linfomas y leucemias agudas

Pregunta: ¿Cuáles son los exámenes paraclínicos iniciales en un paciente menor de 18 años con sospecha diagnostica de LLA? 

Recomendación grado D

Se sugiere que ante la clasificación de posible cáncer o sospecha diagnóstica de leucemia aguda se realice remisión inmediata a un centro asistencial de tercer o cuarto nivel, de alta complejidad que cuente con servicio y especialistas en oncología, hematología, oncohematologia pediátrica.

Recomendación grado D

Se sugiere tomar hemograma, extendido de sangre periférico, radiografía del tórax para descartar masa mediastínica.

3. Signos y síntomas de leucemia linfoide aguda para primer nivel de atención

Pregunta: Cuáles son los signos y síntomas clínicos que indican sospecha diagnóstica de LLA en niños, niñas y adolescentes? 

Recomendación grado D

Se sugiere evaluar al paciente en búsqueda de los siguientes signos y síntomas: palidez, fiebre, anorexia, adinamia, edema, astenia, pérdida de peso, sangrado de piel y mucosas, linfadenopatías, fatiga, cianosis, soplo, taquicardia. dolor en abdomen, distensión abdominal, dolor en huesos, inflamación articular, esplenomegalia/hepatomegalia, ictericia, nódulos en piel, exoftalmos, vómito, cefalea, convulsiones, edema facial, plétora, tos, masa en el mediastino, ingurgitación yugular, cambio en el comportamiento, circulación colateral, dificultad para orinar, desviación de comisura labial, disminución de la atención/concentración, dificultad para respirar, irritabilidad, malestar general, protrusión ocular, sudoración/escalofrío, sangrado en órganos internos, agrandamiento del testículo.

4. Factores de riesgo para la aparición de leucemia linfoide aguda

Pregunta: Cuáles son los factores de riesgo para la ocurrencia de Leucemia Linfoide Aguda (LLA) en los niños, niñas y adolescentes? 

Recomendación grado B

Se recomienda la alimentación con leche materna a corto y largo plazo.

Recomendación grado B

Se recomienda evitar la exposición prenatal a rayos X y cualquier exposición durante el embarazo o infancia temprana a pesticidas, fungicidas.

Recomendación grado B

Se recomienda que los niños con peso mayor de 4.000 gramos al nacer sean valorados y vigilados por su médico tratante.

Recomendación grado C

La historia familiar de cáncer debe poner en alerta al médico pediatra ante la consulta de un niño con signos y síntomas sospechosos de LLA.

5. Diagnóstico de leucemia linfoide aguda

Recomendaciones generales para el diagnóstico de LLA

Pregunta: ¿Cuáles son las pruebas diagnósticas más útiles para confirmación de casos de LMA en población pediátrica? 

Recomendación fuerte a favor

Se recomienda la realización de biopsia de médula ósea en todos los pacientes con sospecha diagnóstica de Leucemia Linfoide Aguda sin importar la edad, las características de la muestra del aspirado ni la presencia o no de pancitopenia.

Recomendaciones de toma y manipulación de la muestra

Recomendación fuerte a favor

Se recomienda a todos los pacientes tomar muestra de sangre periférica, aspirado de médula ósea y biopsia para el diagnóstico confirmatorio. A todos los pacientes se les debe realizar estudio morfológico, inmunológico, genético y biología molecular.

Recomendación fuerte a favor

La muestra se debe separar en dos tubos, un tubo con una muestra de 5mL con EDTA para, estudio morfológico inmunología y de biología molecular y un tubo con una muestra de 3mL para citogenética y cariotipo.

Recomendaciones diagnóstico patológico LLA

Recomendación fuerte a favor

Se recomienda hacer el diagnóstico morfológico con mielograma con conteo a 500 células.

Recomendación fuerte a favor

Se recomienda realizar citometria de flujo para linaje con los siguientes marcadores: CD34, CD3c,CD79a y/o 19, MPO.

Recomendación fuerte a favor

Si la muestra es un aspirado seco se recomienda realizar inmuno-histoquímica de la biopsia de médula ósea usando los siguientes marcadores CD34,CD117,TdT,HLA-DR,MPO,CD3,PAX-5.

Recomendación fuerte a favor

Se recomienda para el diagnóstico de LLA Linaje B el siguiente panel de marcadores: CD10, CD20, CD13, CD33, IgMc, CD38, TdT. Si se sospecha Burkitt se debe adicionar IgM de superficie kappalambda.

Recomendación fuerte a favor

Se recomienda para el diagnóstico de LLA Linaje T el siguiente panel de marcadores: CD5,CD7,CD4,CD8,CD1a,CD3s,CD2, TdT.

Recomendación fuerte a favor

Se recomienda como parte del estudio diagnóstico realizar cariotipo y realizar los siguientes estudios por FISH y/o Biología Molecular: t(9;22), 11q, t(12;21), t(1;19), t(4;11). Si es una LLA Linaje T se debe realizar Deleción 1p. Esta muestra se debe procesar en las primeras 24 horas.

Recomendación fuerte a favor

Se recomienda la citología convencional para determinar el compromiso de Sistema Nervioso Central en pacientes con LLA.

Recomendación fuerte a favor

Se recomienda el uso de la citometria de flujo adicional a la citología convencional para determinar el compromiso de Sistema Nervioso Central solamente en pacientes que requieren estatificación, no han recibido tratamiento y que recibieron esteroides u otros citotóxicos como tratamiento para comorbilidad diferente a cáncer.

6. Estratificación de riesgo para pacientes pediátricos con diagnostico confirmado
Recomendación fuerte a favor

Se recomienda 3 grupos de riesgo: bajo, intermedio y alto teniendo en cuenta la edad, recuento de leucocitos, linaje, genética, molecular y respuesta a día 8, 15 y fin de inducción.

a. Riesgo bajo: edad: 1 a 9.9 años, leucocitos < 20.000/ mm3, linaje B, respuesta al día 8 (< 1000 blastos absolutos en sangre periférica), Blastos de menos de 25% morfológicos al día 15, blastos menores de 5% al final de la inducción. EMR día 15 < 0.1%, fin inducción: ≤0,01%

b. Riesgo intermedio: edad: 1 año o mayor de 9.9 años linaje T, compromiso de SNC. EMR día 15: 0,1-10%, fin de inducción 0.01% - ≤ 1%.

c. Riesgo alto: No respuesta al día 8, no respuesta al final de inducción (más de 5% de blastos morfológicos), genética t(4;11), t(9;22), MLL, BCR/ABL. EMR al día 15: ≥10% y al final de inducción ≥ 1%.

Pruebas diagnósticas útiles para estratificación de riesgo:

Pregunta: Cuáles son las pruebas diagnósticas más útiles para estratificar la categoría de riesgo en pacientes pediátricos con LLA? 

Recomendación grado B

Se recomienda realizar Enfermedad Mínima Residual (EMR) por PCR como prueba para estratificación de riesgo en primera opción dada la alta sensibilidad y especificidad.

Recomendación grado B

En caso de no contar con PCR, se recomienda realizar Enfermedad Mínima Residual (EMR) por citometria de flujo como prueba para estratificación de riesgo al día 15 y al final de la inducción.

Recomendación grado C

Se sugiere realizar la EMR como predictor de recaída en LLA.

Recomendación fuerte a favor

Se recomienda a todos los pacientes tomar muestra de sangre periférica, aspirado de médula ósea y biopsia para el diagnóstico de Enfermedad Mínima Residual.

Recomendación fuerte a favor

Se recomienda realizar citometria de flujo usando el panel de inmunofenotipo presente al diagnóstico en la evaluación de EMR. Se recomienda realizar estudios de genética molecular según las alteraciones genéticas diagnosticadas en el estudio inicial.

7. Generalidades del tratamiento leucemia linfoide aguda

Manejo de leucemia linfoide aguda en adolescentes

Recomendación fuerte a favor

Se recomienda que los adolescentes sean tratados con protocolos pediátricos.

Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda por etapa de manejo

Generalidades:

Recomendación fuerte a favor

Se recomienda que todos los pacientes reciban una fase de inducción tan pronto se confirme el diagnóstico y una post inducción.

Recomendación fuerte a favor

Se recomienda que los pacientes de bajo riesgo sean manejados con protocolos con menos intensidad y/o dosis con un solo ciclo de reinducción.

Fase de inducción:

Pregunta: ¿Cuál es la efectividad y seguridad del tratamiento con dexametasona vs prednisona en pacientes pediátricos diagnosticados con LLA durante la fase de inducción, en términos de remisión y eventos adversos? 

Recomendación fuerte a favor

Se recomienda prednisona en todos los pacientes con diagnóstico de LLA en la fase de inducción independiente del riesgo.

Recomendación fuerte a favor

Se recomienda que los pacientes de bajo riesgo sean manejados con protocolos con menos intensidad/dosis que incluyan corticoide (prednisolona 60mg/m2), asparaginasa (5000 u/m2 x 8 dosis) , vincristina (1,5 mg/m2 semanal x 4 semanas) y antraciclina (daunorrubicina o doxorrubicina a 30 mg/m2 semanal x 2 dosis).

Recomendación fuerte a favor

Se recomienda que los pacientes de riesgo intermedio y riesgo alto en inducción sean manejados con protocolos de intensidad/ dosis aumentada de medicamentos que incluyan prednisolona (60mg/m2), asparaginasa (5000 u/m2 x 8 dosis) , vincristina (1,5 mg/m2 semanal x 4 semanas) y antraciclina daunorrubicina o doxorrubicina (30 mg/m2 semanal x 4 semanas).

Recomendación fuerte a favor

Se recomienda en la fase de inducción el uso de la prednisona a 60 mg/m2 y en la post-inducción dexametasona oral en dosis de 6-10 mg/m2.

Recomendación fuerte a favor

Se recomienda la dosis total acumulada de antraciclina menor de 300 mg/m2 por riesgo de cardiotoxicidad.

No existe suficiente evidencia para recomendar de forma rutinaria los agentes cardioprotectores o formulación de las formas liposomales de las antraciclinas.

Recomendación fuerte a favor

Se recomienda L-asparaginasa E. Coli como parte del manejo de la LLA, la dosis varía de acuerdo al protocolo en un rango de 5000 a 25.000 U/m2

Fase de pos inducción:

Recomendación fuerte a favor

Se recomienda la quimioterapia pos inducción intensiva para todos los pacientes independiente del riesgo.

Recomendación fuerte a favor

Se recomienda consolidación, reinducción y mantenimiento a todos los pacientes independiente del riesgo.

Recomendación fuerte a favor

Se recomienda una reinducción para los pacientes de riesgo bajo que incluye corticoide, vincristina, antraciclina, asparaginasa, citarabina y ciclofosfamida.

Recomendación fuerte a favor

Se recomienda una o dos reinducciones para los pacientes de riesgo intermedio y riesgo alto que incluya corticoide, vincristina, antraciclina, asparaginasa, citarabina y ciclofosfamida.

Recomendación fuerte a favor

Se recomienda reinducción (1 ciclo) para los pacientes de riesgo bajo.

Recomendación fuerte a favor

Se recomienda (1 o 2 ciclos) de reinudcción para los pacientes de riesgo intermedio y riesgo alto.

Recomendación fuerte a favor

En la terapia de pos inducción se debe usar como esteroide la dexametasona oral (6-10 mg/m2/día).

Recomendación fuerte a favor

Se recomiendan en fase de consolidación para los pacientes de bajo riesgo dosis de metotrexato de 1 a 2,5 gr/m2 en infusión de 24 horas en la fase de consolidación.

Recomendación fuerte a favor

Se recomienda medir niveles séricos de metotrexato a los pacientes que reciban dosis de metotrexato de 5gr/m2

Quimioterapia intratecal_:

Recomendación fuerte a favor

Todos los pacientes con diagnóstico de LLA de riesgo intermedio y alto se benefician de la quimioterapia intratecal triple con metotrexato, dexametasona y citarabina.

Recomendación fuerte a favor

Se recomienda la quimioterapia intratecal solamente con metotrexato en pacientes con LLA de bajo riesgo.

Fase de mantenimiento o continuación

Recomendación fuerte a favor

Se recomienda para todos los pacientes en fase de mantenimiento el uso de mercaptopurina (50-75 mg/m2/día) y metotrexato (20-25 mg/m2/ semanal).

Recomendación fuerte a favor

Se recomienda el reajuste de las dosis de mercaptopurina y metotrexate con base en el recuento de los leucocitos

Radioterapia : Efectividad y seguridad de la radioterapia en los pacientes con LLA y compromiso a sistema nervioso central

Pregunta: ¿Cuál es la efectividad y seguridad de la radioterapia encefálica dentro del tratamiento de los pacientes pediátricos con LLA y compromiso del sistema nervioso central (SNC)? 

Recomendación debil en contra

No se recomienda la radioterapia en los pacientes de bajo riesgo.

Recomendación debil a favor

Se sugiere radioterapia encefálica profiláctica (12Gy) en los pacientes con LLA linaje T.

Recomendación fuerte a favor

Se recomienda la radioterapia holoencefálica (12Gys) profiláctica en pacientes con alto riesgo de recaída en quienes se programa quimioterapia intratecal triple sin importar las dosis de metotrexato sistémico recibidas en fase de consolidación.

Factores estimulantes de colonias:

Pregunta: ¿Cuál es la efectividad de estimulantes de colonias como tratamiento complementario para disminuir las complicaciones asociadas a infección en pacientes pediátricos con LLA y neutropenia febril? 

No se recomienda el uso del Factor Estimulante de Colonias de Granulocitos como tratamiento complementario en pacientes pediátricos con LLA. (Recomendación por consenso de expertos) 

8. PRUEBAS DIAGNOSTICAS PARA EL SEGUIMIENTOA DECUADO DE PACIENTES PEDIATRICOS CON LLA
Recomendación grado B

Se recomienda realizar Enfermedad Mínima Residual (por PCR o citometria de flujo) en médula ósea como prueba para estratificación de riesgo.

Recomendación grado B

Se recomienda la medición de Enfermedad Mínima Residual (por PCR o citometría de flujo), al día 15 en médula ósea, al final de inducción y al final del tratamiento en médula ósea.

Recomendación grado C

Se sugiere realizar EMR como predictor de recaída en LLA.

9. SEGUIMIENTO
Recomendación fuerte a favor

Se recomienda realizar consulta de seguimiento de fin de tratamiento con onco-hematología, oncología o hematología pediátrica con la siguiente periodicidad:

  • Cada 2 meses durante el primer año.
  • Cada 3 a 4 meses durante el segundo año.
  • Cada 6 meses durante el tercer año.
  • Cada año desde el cuarto año en adelante.

Recomendación fuerte a favor

Se recomienda realizar hemograma y extendido de sangre periférica en cada consulta de seguimiento solamente durante el primer año.

Recomendación fuerte a favor

Se recomienda realizar otros paraclínicos adicionales al hemograma solamente si la condición clínica del paciente lo amerita.

10. FACTORES ASOCIADOS AL DESARROLLO DE SECUELAS

Pregunta: ¿Cuáles son los factores asociados al desarrollo desecuelas (neurológicas, cardiovasculares y endocrinas) en pacientes pediátricos con LLA que finalizan tratamiento? 

Recomendación grado C

Se sugiere seguimiento para todos los pacientes tratados con quimioterapia y/o radioterapia por riesgo de desarrollar secuelas neuropsicológicas: valoración por neuropediatra y neuropsicología.

Recomendación grado B

Se recomienda seguimiento para todos los pacientes tratados con quimioterapia y/o radioterapia por riesgo de desarrollar secuelas: baja talla, osteonecrosis, obesidad, diabetes, alteraciones del desarrollo sexual u otros trastornos hormonales, deben ser valorados por endocrinología pediátrica.

Recomendación grado C

Los pacientes tratados con quimioterapia y/o radioterapia deben tener un seguimiento médico por riesgo de desarrollar segunda neoplasia.